Flexibilidade metabólica: Um conceito válido ou um termo apelativo?

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PONTOS-CHAVE

A capacidade do organismo para alternar rápida e eficientemente entre a oxidação de diferentes substratos energéticos, nomeadamente gordura e hidratos de carbono, consoante a sua disponibilidade, é conhecida como flexibilidade metabólica.
O excesso calórico a longo prazo e a acumulação ectópica de gordura são mecanismos centrais da diminuição da flexibilidade metabólica.
A resistência à insulina é o elo de ligação entre um conjunto de perturbações metabólicas que se caracterizam por uma flexibilidade metabólica deficiente.
A disfunção mitocondrial é um componente principal da flexibilidade metabólica deficiente.
O exercício regular e uma dieta saudável e hipocalórica podem melhorar significativamente a flexibilidade metabólica.
As flutuações RER, medidas através da análise da respiração quando se alterna entre os estados de jejum e alimentação, podem ser utilizadas como um índice de flexibilidade metabólica.

A fisiologia humana evoluiu ao longo de flutuações dramáticas na oferta e procura de energia. Para fazer face a estes desafios, o corpo humano conseguiu gerir o metabolismo energético de forma a otimizar o armazenamento e a utilização dos substratos, quer durante o excesso ou a escassez de alimentos, quer durante o repouso ou o aumento da queima de calorias. Esta capacidade de ajustar eficazmente o metabolismo às flutuações da procura de energia, alternando rápida e eficazmente entre a oxidação de diferentes substratos energéticos, nomeadamente gorduras e hidratos de carbono, em função da sua disponibilidade, é conhecida como flexibilidade metabólica. Mais especificamente, a flexibilidade metabólica é a capacidade do nosso organismo de passar de elevados níveis de oxidação de gorduras durante o jejum para uma maior utilização de hidratos de carbono durante a alimentação. Quanto maior for a nossa capacidade de queimar os alimentos que consumimos, em vez de os armazenar, mais flexíveis somos metabolicamente.

Os seres humanos passam constantemente do estado de jejum para o estado pós-prandial (pós-refeição) e vice-versa. O principal objetivo desta mudança de substrato é passar de atividades catabólicas (o processo metabólico de decomposição de combustíveis para a produção de energia) para atividades anabólicas (o processo metabólico de síntese de moléculas como o glicogénio e os triglicéridos para armazenamento de energia), em que a energia pode ser eficazmente armazenada nos tecidos muscular esquelético, adiposo e hepático.

A flexibilidade metabólica não é um fenómeno “on-off”. Envolve respostas adaptativas constantes e rigorosamente reguladas do metabolismo humano para manter a homeostase energética, fazendo corresponder a disponibilidade e a procura de combustível a várias condições, como o jejum periódico, a composição variável das refeições, a atividade física e as flutuações ambientais. No entanto, atualmente, quando a oferta de alimentos transborda e existe uma pletora de alimentos processados de elevada densidade calórica combinada com baixos níveis de atividade física, a flexibilidade metabólica é diretamente obstruída.

Neste artigo serão revistos os principais mecanismos que controlam a flexibilidade metabólica, as suas implicações para a saúde e o papel proeminente que a dieta e o exercício físico desempenham na sua manutenção.

Mecanismos fisiológicos que conduzem à inflexibilidade metabólica

As células saudáveis dos órgãos metabolicamente ativos, como o fígado, o músculo esquelético e o tecido adiposo, são metabolicamente flexíveis e comunicam para organizar da melhor forma a utilização dos combustíveis disponíveis. A incapacidade de se adaptar à disponibilidade de combustível pode resultar numa mobilização e utilização anormais de gordura e glicose, levando a um aumento da concentração de ácidos gordos e glicose. Depois de as células adiposas atingirem um limiar de capacidade calórica e lipídica, os lípidos começam também a acumular-se noutros locais para além do tecido adiposo, incluindo o músculo esquelético e o fígado. Este processo, conhecido como deposição ectópica de gordura, conduz à lipotoxicidade e, eventualmente, a anomalias metabólicas e a uma perturbação da flexibilidade metabólica. Por conseguinte, as células anteriormente saudáveis transformaram-se em células disfuncionais.

A inflexibilidade metabólica é caraterizada pela redução do transporte de glicose no músculo esquelético, aumento da supressão da lipólise do tecido adiposo, redução da supressão da produção hepática de glicose e disfunção mitocondrial do músculo esquelético. Todos estes defeitos resultam num aumento da produção de glicose pelo fígado, numa redução da utilização de glicose para a obtenção de energia pelos músculos e numa diminuição da queima de gordura. No centro destes processos está o excesso calórico a longo prazo e a acumulação ectópica de gordura. Como resultado, a inflexibilidade metabólica e a acumulação ectópica de gordura reforçam-se mutuamente num ciclo vicioso, causando e cultivando ainda mais a disfunção metabólica.

Flexibilidade metabólica e a associação com a resistência à insulina

Uma flexibilidade metabólica deficiente está associada a um risco acrescido de obesidade e de patologias relacionadas com a obesidade, como a síndrome metabólica, a diabetes tipo 2, a inflamação sistémica, as doenças cardiovasculares e o cancro. Simultaneamente, a obesidade, especialmente a obesidade central, em que a gordura se acumula à volta do abdómen, é a principal causa da resistência à insulina. A resistência à insulina é a incapacidade de as células musculares, hepáticas e adiposas responderem à insulina, absorvendo e utilizando os hidratos de carbono ingeridos para obter energia.

A resistência à insulina é um componente vital do estado metabolicamente inflexível, que é tipicamente caracterizado por uma diminuição da oxidação da gordura durante o jejum e uma capacidade reduzida de aumentar a oxidação dos hidratos de carbono durante a alimentação. Por conseguinte, os hidratos de carbono ingeridos são armazenados como gordura nos tecidos adiposos e noutros órgãos (gordura ectópica).

A resistência à insulina é também o fator predominante que conduz à diabetes de tipo 2 e o elo entre uma constelação de fatores de risco cardiometabólicos conhecidos como síndrome metabólica, que associa obesidade, diabetes de tipo 2 e doenças cardiovasculares. Consequentemente, está a tornar-se claro que não só a flexibilidade metabólica deficiente está associada a um risco acrescido de resistência à insulina, mas também que a própria resistência à insulina deteriora a flexibilidade metabólica; daí que a maioria dos indivíduos com obesidade e/ou diabetes de tipo 2 sejam metabolicamente inflexíveis.

A síndrome metabólica é definida como tendo pelo menos três componentes: obesidade visceral em termos de circunferência da cintura elevada, resistência à insulina em termos de glicemia de jejum elevada, tensão arterial elevada, triglicéridos elevados e/ou colesterol HDL baixo. Uma das características da síndrome metabólica é a inflamação sistémica crónica. Juntamente com a obesidade e a resistência à insulina, a inflamação sistémica pode desencadear e propagar a inflexibilidade metabólica. Assim, a inflexibilidade metabólica, a inflamação, a obesidade e a resistência à insulina fazem parte de um ciclo vicioso em que uns desencadeiam e reforçam os outros. Embora a diminuição da flexibilidade metabólica esteja fortemente associada à resistência à insulina, ainda não se sabe qual das duas precede.

De um modo geral, a saúde metabólica é definida como um estado abrangente de bem-estar e a flexibilidade metabólica é essencial para a saúde metabólica e a ausência de doenças metabólicas, como a síndrome metabólica.

Disfunção mitocondrial: A causa ou a consequência da inflexibilidade metabólica?

As mitocôndrias são organelos intracelulares dinâmicos que desempenham um papel fundamental no metabolismo energético. Quando o fornecimento de energia excede a procura de energia nas mitocôndrias (excesso calórico crónico), a sua capacidade oxidativa é reduzida, predispondo a resultados adversos para a saúde, como o desenvolvimento de diabetes tipo 2 e obesidade.

O conceito de flexibilidade metabólica tem sido particularmente associado à função das mitocôndrias e coloca a função mitocondrial no seu centro. As mitocôndrias são cruciais na determinação da flexibilidade metabólica do corpo inteiro e a desregulação da função mitocondrial está na base do início da inflexibilidade metabólica. Mais especificamente, a disfunção mitocondrial, em termos de baixa capacidade, função e/ou densidade mitocondrial do músculo esquelético, está associada a uma redução da oxidação lipídica em repouso e, por conseguinte, a um aumento da acumulação lipídica muscular (gordura ectópica) e da resistência à insulina.

Embora tenha sido levantada a hipótese de essas anomalias mitocondriais poderem ser uma causa primária da inflexibilidade metabólica, não é possível tirar conclusões definitivas sobre a relação causal com base nas provas atuais. No entanto, existe um conjunto substancial de provas que apoiam a presença de uma adaptação mitocondrial deficiente como componente principal da inflexibilidade metabólica sistémica, particularmente em condições relacionadas com a resistência à insulina, como a síndrome metabólica. Por conseguinte, a relação entre a resistência à insulina e a função mitocondrial alterada parece ser bidirecional e mutuamente amplificadora.

Flexibilidade metabólica e a relação com a atividade física e a alimentação

Vários estudos salientaram a relação positiva entre os comportamentos sedentários, como o tempo passado sentado, e o risco de desenvolver obesidade, diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares. De facto, o exercício físico regular é um fator determinante da flexibilidade metabólica, favorecendo a saúde metabólica e cardiovascular e prevenindo o aumento de peso e as anomalias metabólicas associadas. Em particular, o exercício físico aumenta a flexibilidade metabólica, reduzindo a resistência à insulina e aumentando a oxidação lipídica muscular.

Por conseguinte, está a tornar-se claro que o exercício físico afeta profundamente a flexibilidade metabólica. Este efeito é também mediado pelo impacto do exercício nas mitocôndrias. Os dados atuais mostram que os músculos esqueléticos treinados com exercício, especialmente os atletas de resistência, apresentam um aumento da biogénese mitocondrial do músculo esquelético e têm um maior conteúdo, capacidade e função mitocondrial. Por outras palavras, o desempenho mitocondrial melhorado pelo exercício está relacionado com uma melhor flexibilidade metabólica. Em contrapartida, o músculo esquelético de indivíduos com obesidade e resistência à insulina é metabolicamente inflexível em comparação com o músculo esquelético de indivíduos saudáveis.

Para além da atividade física, um excesso calórico crónico é outro fator importante que prejudica a função mitocondrial e induz a flexibilidade metabólica. Por conseguinte, a perda de peso através de um défice calórico adequadamente aplicado é crucial para restaurar a flexibilidade metabólica e é a intervenção mais comum para a obesidade e as comorbilidades metabólicas relacionadas com a obesidade.

Em conjunto, a atividade física, especialmente o exercício aeróbico, é uma forma eficaz de melhorar a flexibilidade metabólica. Combinado com um regime de nutrição adequado, que não se caracterize pelo consumo excessivo de calorias e nutrientes provenientes de alimentos altamente processados e densos em calorias, que promovem o aumento de peso e, consequentemente, a desregulação da saúde metabólica, pode constituir a melhor estratégia para restaurar a flexibilidade metabólica.

A análise respiratória pode ser utilizada como um índice de flexibilidade metabólica?

A flexibilidade metabólica, quando os indivíduos alternam entre alimentação e jejum, pode ser avaliada através de alterações no rácio de troca respiratória (RER), calculado a partir do rácio VCO2-VO2 medido por análise respiratória (também conhecida como calorimetria indireta). O RER é um índice da proporção de hidratos de carbono e de gordura que são oxidados para obter energia.

Nos seres humanos, o RER oscila normalmente entre 0,7 e 1,0, dependendo do combustível que está a ser oxidado. Quando a gordura ou a glucose são a única fonte de energia, a RER é de 0,7 ou 1,00, respetivamente. Em condições de jejum, normalmente, a RER é de cerca de 0,80 em indivíduos alimentados com dietas mistas, enquanto valores inferiores a 0,75 são observados em indivíduos alimentados com dietas pobres em hidratos de carbono (<30% da energia proveniente de hidratos de carbono). Indivíduos com balanço energético negativo ou alimentados com dietas ricas em gordura (>50% da energia proveniente da gordura) tendem a ter valores de RER em jejum ainda mais baixos. No entanto, num estado de aumento da gordura visceral (obesidade central) e resistência à insulina, há uma maior preferência pela glicose em relação à gordura como fonte de energia no estado de jejum (RER de jejum elevado).

A medida em que a RER aumenta do jejum para a alimentação tem sido considerada um índice de flexibilidade metabólica. Uma diminuição da RER durante um jejum noturno (RER de jejum elevada→ predomínio da oxidação da glicose e incapacidade de mudar para a oxidação da gordura), bem como um aumento da RER em resposta à alimentação (RER de base de ≈0,85, que não aumenta mais), indica um estado metabolicamente inflexível. Vários estudos sugerem que este é o caso de indivíduos obesos resistentes à insulina e diabéticos de tipo 2.

No entanto, a calorimetria indireta deve ser utilizada com precaução e pensamento crítico para medir a flexibilidade metabólica. Deve ter-se sempre em conta o balanço energético e a composição de macronutrientes da dieta de um indivíduo ao interpretar os resultados, uma vez que estes fatores afetam a RER.

Em suma, a flexibilidade metabólica não é apenas um termo válido no que respeita à saúde metabólica. No entanto, pode estar subjacente às alterações epidémicas das doenças metabólicas que afetam todos os grupos demográficos e sobrecarregam os sistemas de saúde. Pode também ser uma condição precoce que, se detetada atempadamente e tratada de forma adequada, pode prevenir o aparecimento de várias perturbações metabólicas graves, como a diabetes tipo 2 e as doenças cardiovasculares.